Desarrollo de una formulación oral líquida de levamisol para el tratamiento del síndrome nefrótico en pacientes pediátricos

Farm López Osornio J, Farm Maier G, Farm Hinojosa S, Farm García AE Servicio de Farmacia. H.I.A.E.P. “Sor María Ludovica”.

RESUMEN

Introducción: Como tratamiento de primera línea del síndrome nefrótico generalmente se utilizan los corticoides. Sin embargo, en pacientes con síndrome nefrótico cortl-codependlente o con recaídas frecuentes, que requieren dosis de corticoides muy elevadas y por tiempos prolongados, se evalúa incorporar levamisol al tratamiento. Al no comercializarse a comienzos del 2015 en Argentina una especialidad medicinal de esta droga, se propone el desarrollo de una formulación oral líquida.

Presentación de lo observado: Luego de realizar una búsqueda bibliográfica se desarrolló un jarabe de levamisol de concentración 10 mg/ml a partir de droga pura. Los excipientes empleados fueron: meta-bisulfito de sodio, edta disódico, esencia de frutilla y vehículo oral con azúcar CFB11.

Durante 40 días consecutivos se midió el pH, el cual se mantuvo constante entre 4 y 5, y se realizó un seguimiento visual de la formulación sin observar aparición de precipitado ni cambio de coloración. Finalmente, se estableció un período de vida útil de 30 días, bajo refrigeración y protegido de la luz.

Discusión: Se logró desarrollar una formulación pediátrica de levamisol fácil de dosificar, estable durante 30 días y sin problemas de aceptación. Se aportó una opción de tratamiento a pacientes cortico dependientes o con recaídas frecuentes, previo a la utilización de potentes ¡nmunosupreso-res como clclofosfamlda.

Development of a líquid oral fonmilation of levamisole for the treatment of nephrotic syndrome in pediatric patients

Farm López Osornio J, Farm Maier G, Farm Hinojosa S, Farm Garda AE Servido de Farmacia. H.I.A.E.P. “Sor María Ludovica”.

ABSTRACT

Introduction: Corticosteroids are generally used as first-line treatment for the nephrotic syndrome. However, ¡n patients with steroid-dependent or frequently relapsing nephrotic syndrome which requires a h¡-gh-dose corticosteroids treatment over an extended period of time, the incorporation of levamisole ¡s assessed. Since no medicinal specialty of this drug was marketed ¡n Argentina at the beginning of 2015, the development of a llquid oral formulatlon was proposed.

Our findings: After carrylng out a lite-rature search, levamisole syrup of a con-centratlon of 10 mg/ml from puré drug was developed. Exclplents used: sodlum metablsulflte, EDTA dlsodlum, strawberry essence and vehlcle oral with sugar CFB11. The pH, which remalned constant around 4 and 5, was measured over 40 consecu-tlve days and a smooth pursult test / visual tracklng of the formulatlon was also carrled out. No precipítate was found and the color was not changed. Flnally, the sta-blllty of the formulatlon was established in 30 days, under refrigeration and protected from sunlight.

Conclusión: Successful development of a pediatric levamisole formulation was achieved, being easy to dose, stable du-ring 30 days and with no acceptance ¡s-sues. A treatment option was provided for steroid-dependent patients or with fre-quent relapses, prior to the use of strong ¡mmunosuppressants.

SE ESTABLECIÓ UN PERÍODO DE VIDA ÚTIL DE 30 DÍAS BAJO REFRIGERACIÓN Y, POR SER UNA DROGA FOTOSENSIBLE, SE DECIDIÓ ALMACENAR PROTEGIDO DE LA LUZ EN FRASCOS DE VIDRIO COLOR CARAMELO

Introducción: El síndrome nefrótlco primarlo se desarrolla sin tener una enfermedad causal conocida y es el más frecuente en la Infancia, cuyo tratamiento de primera línea lo constituyen los cortlcoldes.¹ Según una hipótesis ¡nmunoflslopatológlca del síndrome nefrótlco, una respuesta anormal del sistema ¡nmunológlco provoca la secreción de un patrón determinado de cltoqulnas que Incrementa la permeabilidad del glomérulo, lo cual desencadena un cuadro clínico de protelnurla, hlpoal-bumlnemla, edema e hlperllpemla²En pacientes con síndrome nefrótlco cor-tlcodependlente o con recaídas frecuentes, que requieren dosis de cortlcoldes muy elevadas y por tiempos prolongados, se evalúa Incorporar levamlsol al tratamiento con el objetivo de reducir las dosis y finalmente suspender los cortlcoldes¹El levamlsol es una droga antihelmíntica con propiedades ¡nmunorreguladoras. El mecanismo mediante el cual ejerce su acción farmacológica es desconocido; aunque la hipótesis es que podría actuar aumentando la acción de los llnfocltos TI y disminuyendo la de los T2.²

Al no comercializarse a comienzos del 2015 en nuestro país una especialidad medicinal de esta droga, el Servicio de Ne-frología del H.I.A.E.P. Sor María Ludovlca solicita al Servicio de Farmacia el desarrollo de una formulación oral líquida de levamlsol.

Presentación de lo observado:

Inlclalmente se realizó una búsqueda bibliográfica a fin de estudiar las propiedades fisicoquímicas del levamlsol, su rol en el tratamiento de la patología y las fórmulas orales descrlptas en la literatura¹"⁸. Luego del análisis de la Información hallada y tras consultar con el Laboratorio de Control de Calidad del Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires, se propuso el desarrollo de una formulación oral líquida a partir de droga pura de levamlsol clorhidrato. La fórmula cuall-cuan-tltatlva del jarabe de levamlsol 10 mg/ml desarrollado fue: levamlsol clorhidrato 1,18 g (equivale a 1 g de levamlsol base), meta-blsulflto de sodio 0,1 g, edta disódico 0,01 g, esencia de frutilla 0,5 mi, vehículo oral con azúcar CFB11 (Códex Farmacéutico Bonaerense) c.s.p. 100 mi. (Tablas 1 y 2).⁹Siendo la dosis usual de levamlsol (expresado como base) 2,5 mg/kg/día en días alternos se eligió la concentración de 10 mg/ml para facilitar su dosificación y administración. ¹

El producto final presentó un aspecto líquido viscoso de color ligeramente amarillento. Se tomaron muestras de la formulación propuesta y se almacenaron en envases de vidrio color caramelo, a temperatura ambiente y en heladera. Se les midió el pH durante 40 días, el cual se mantuvo entre 4 y 5, Ideal para mantener la estabilidad del levamlsol que puede sufrir hidrólisis en medios neutros o alcalinos; se realizó un seguimiento visual a lo largo de este período sin observar aparición de precipitado y durante el cual se mantuvieron Inalteradas las propiedades organolépticas, sin cambios de coloración. Con estos resultados y teniendo en cuenta un estudio de estabilidad encontrado en la bibliografía, se estableció un período de vida útil de 30 días bajo refrigeración y, por ser una droga fotosensible, se decidió almacenar protegido de la luz en frascos de vidrio color caramelo.¹⁰ No se evaluó el almacenamiento en envases plásticos.

Discusión:

En nuestro laboratorio de formulaciones no estériles se logró desarrollar, y se encuentra disponible desde mayo de 2015, una formulación pediátrica de levamlsol para el tratamiento del síndrome nefrótlco cortl-codependlente o con recaídas frecuentes. De esta manera, el Servicio de Nefrología ahora cuenta con levamlsol como una opción de tratamiento, previo a la utilización de ¡nmunosupresores más potentes como clclofosfamlda o mlcofenolato mofetllo.

El jarabe de levamlsol 10 mg/ml resultó fácil de dosificar, estable durante 30 días y en relación a la aceptación del mismo, hasta el momento no se reportaron comentarlos negativos.

La formulación contiene como excipiente metablsulflto de sodio, que se Incorporó en la fórmula por su función antloxldan-te para proteger al principio activo de la oxidación. Es Importante aclarar que este excipiente podría producir reacciones de tipo alérgico, Incluyendo reacciones anafl-láctlcas y broncoespasmos. Se recomienda evitar en pacientes pediátricos con asma y flbrosls quístlca.

Al día de la fecha de publicación de este trabajo el jarabe de levamlsol fue Indicado en 21 pacientes con síndrome nefrótlco. Como siguiente objetivo se plantea evaluar la eficacia clínica del tratamiento con jarabe de levamlsol.

Agradecimientos:

Laboratorio de Control de Calidad del Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires.

(*) 1,18 g de clorhidrato de levamisol equivale a 1 g de levamisol base. Factor de equivalencia: 1,18.

Referencias

bibliográficas

1. Comité de Nefrología, Sociedad Argntina de Pediatría. Consenso de tratamiento del síndrome nefrótico en la infancia. Arch Argent Pedíatr. 2014; 112(3): 277-284.

2. Manrique-Rodríguez S, Martínez-Fernán-dez-Llamazares Cy Sanjurjo-Sáez M. Tratamiento con levamisol del síndrome nefrótico infantil: a propósito de una suspensión de comercialización. Farm Hosp. 2010; 34(3): 148-149.

3. Ekambaram S, Mahalingam V, Nageswaran P Udani A, Geminiganesan S, Priyadarshini S. Effi-cacy of levamisole in children with frequently relapsing and steroid-dependent nephrotíc syn-drome. Indían Pedíatr. 2014; 51(5): 371-373.

4. Martínez Casal X, Mayo Pereira L, Lendoiro Belfo E, González Barcia M, Giráldez Montero JM, Chuclá Cuevas MT. Optimización de una formulación ora! de levamisol como inmunomodu-lador para pediatría. 54^s Congreso Nacional de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. Página 187. Disponible en: http://www.sefh.es/ 54congresolnfo/documentos/posters/172.pdf

7. Olíveíra Ferreira A y Fernandes de Souza G. Preparaqoes Oráis Líquidas. 2- edición. San Pablo, Brasil: Pharmabooks; 2007. Página 359.

8. Levamisol clorhidrato. Martíndale. Guía completa de consulta farmacoterapéutica. 2- ed. Páginas 527-528.

9. Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires. Códex Farmacéutico Bonaerense. Páginas 80-81.

10. Fouad Chiadmí Abdel ¡yer, Salvatore Cis-ternino, Audrey Toledano, Joél Schlatter, Ro-bert Ratiney, Jean-Eudes Fontan. Stabiiity of levamisole oral Solutions prepared from tablets and powder. J Pharm Pharmaceut Sci. 2005; 8(2):322-325.

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Jarabe de levamisol 10mg/ml. Fórmula cuali-cuantitatlva
Levamisol clorhidrato		1.18 gf)
Metabisulfito de sodio		0.1 g
EDTA disódico		0.01 g
Esencia de frutilla		0.5 mi
Vehículo oral con azúcar CFB11	c.s.p.	100.0 mi

Vehículo oral con azúcar CFB11 Fórmula cuali-cuantitatlva
Azúcar	40.0 g
Glicerina	5.0 g
Carboximetilcelulosa sódica 4000 cps	0.5 g
Ácido cítrico anhidro	0.1 g
Agua conservada c.s.p.	10Ó.0 mi