Farm. SCOLARI, Mariano; Médico MOS, Fernando; Farm. PASTRANA, Rosana; Farm. SCHILLACI, Natalia; Farm. CARO, Cristian; Farm. WIMMERS, Haydée, Jefa del Servicio de Farmacia. Hospital Alemán, Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Introducción: Belatacept es un Inhibidor de la coestlmulaclón de células T, empleado en la ¡nmunosupreslón de mantenimiento post-trasplante. Sus reacciones adversas Incluyen aumento de susceptibilidad a Infecciones, anemia, diarrea, edema periférico, hipertensión, entre otras. El uso de estos Inhibidores se vinculó con aparición de lesiones psorláslcas en reportes de caso, sin que exista bibliografía en la materia para belatacept.

Presentación de lo observado: Paciente masculino trasplantado renal en 2012, con psoriasis controlada. Inició ¡nmunosupreslón de mantenimiento con tacrollmus, mlcofenolato sódico y meprednlsona con buena evolución. En 2014 ¡ntercurrló con neurotoxlcldad por tacrollmus, por lo que se suspendió. Se realizó cambio de esquema a belatacept con resolución del cuadro. 14 días luego de esta modificación, se observó aparición de lesiones cutáneas erltematosas asociables con psoriasis. Se constató reactivación de la enfermedad por anatomía patológica. Se Instauró tratamiento con buena respuesta. No pudo comprobarse re exposición al fármaco.

Discusión: Aunque los esquemas basados en Inhibidores de calclneurlna continúan siendo de primera línea, el belatacept representa una alternativa aceptable a los mismos. Para explicar el fenómeno de reactivación, la bibliografía propone hipótesis que sugieren la participación de las células Th17 o la activación de las células T por su-perantígenos. Aunque no puede descartarse que la reacción haya ocurrido por retirar el tacrollmus, tras la evaluación del caso se la vinculó con belatacept. Por esta razón, se recomienda especial atención durante el uso de este fármaco en pacientes con antecedente psorláslco. Según lo observado, puede Inferirse que el monltoreo de reacciones adversas, actividad en la cual el farmacéutico tiene un papel central, es de Importancia para establecer el perfil de seguridad de este tipo de fármacos.

Psoriasis reactivation secondary to belatacept in a kidney- transplant reci-pient: A case report

Introduction: Belatacept ¡s an inhibitor of T-cell co-st¡mulat¡on used ¡n post-transplan-tation ¡mmunosuppression maintenance. Adverse drug reactions ¡nclude ¡ncreased susceptibil¡ty to ¡nfections, anemia, diarr-hea, peripheral edema, and hypertension, among others. The use of these inhibitors has been linked to the appearance of pso-riatic lesions in sporadic case reports but the literature on this association with belatacept is scarce.

Case description: A male patient with con-trolled psoriasis who had undergone kidney transplantation in 2012. He was receiving maintenance ¡mmunosuppression with ta-crolimus, sodium mycophenolate, and me-thylprednisone with good response. In 2014 tacrollmus was wlthdrawn because of neu-rotoxlclty that resolved after a swltch to belatacept. Fourteen days post-swltch the patient developed erythematous skln lesions compatible with psoriasis. Pathology study conflrmed reactivation of the dlsease. Treat-ment was started with good response. No re-exposltlon to the drug could be trled.

Discussion: Although drug schemes ba-sed on calclneurln Inhibitors continué belng the flrst-llne treatment, belatacept may be a good altematlve. To explaln the pheno-menon of reactivation, the hypotheses of Th17-cell partlclpatlon or T-cell actlvatlon by superantlgens have been suggested. Even though the possiblI¡ty that the reactlon was trlggered by tacrollmus wlthdrawal cannot be ruled out, durlng the follow-up ¡t was assoclated with the use of belatacept. The-refore, speclal care should be taken when uslng this drug ¡n patlents with a hlstory of psoriasis. These observatlons show that monltorlng of adverse reactions, ¡n whlch the pharmaclst has a central role, ¡s essen-tlal when establlshlng the safety proflle of this type of drugs.

El rechazo post-trasplante puede ser desencadenado por Iinfocitos T (rechazo celular) o anticuerpos producidos por IInfocitos B (rechazo humoral). Para que los llnfocl-tos T se activen, se requiere de la transmisión de dos señales denominadas 1 y 2. La primera se establece cuando el complejo HLA-antígeno se une al receptor de células T (TCR). La señal 2, también llamada coes-tlmulaclón, se dispara cuando las moléculas B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86), ubicadas en la superficie de la célula presentadora de antígeno, se fijan a CD28 presente en la membrana de la célula T t Una vez activado, el llnfoclto T comienza a expresar una molécula conocida como CTLA-4 (cytotoxlc T-lymphocyte-assoclated antlgen 4), la cual se fija a CD80/CD86 y evita su unión con CD28. Por este mecanismo, CTLA-4 ejerce un control negativo sobre el nivel de activación de la célula T, estableciendo la regulación de la respuesta Inmune².

El belatacept es una proteína de fusión que posee el segmento extracelular del CTLA-4 en su molécula. Pertenece al grupo de fármacos Inhibidores de la coestlmulaclón (ICo), produciendo bloqueo de la Interacción de CD80/CD86 con CD28³. Este ICo, demostró ser una alternativa terapéutica para el tratamiento de pacientes que presentan toxicidad o efectos adversos con los Inhibidores de la calclneurlna (ICN)³, o que son receptores de donantes con criterio expandido⁴. Entre las reacciones adversas más frecuentes del belatacept se pueden citar: aumento de la susceptibilidad a Infecciones, anemia, diarrea, edema periférico, hipertensión, entre otras ^{4 5}

Existen reportes de caso en los que se vinculó al abatacept, un ICo estructuralmente relacionado con belatacept⁶, con la consiguiente aparición de lesiones cutáneas erltematosas típicas de la psoriasis^{7 8}, enfermedad ¡nmunológlca crónica⁹. Sin embargo, es escasa la bibliografía vinculada al belatacept en la materia. A continuación, se describe un caso de reactivación psorláslca en un paciente trasplantado renal, al cual se le Introdujo belatacept en su pauta inmuno-supresora.

Paciente de sexo masculino de 63 años de edad con antecedentes de Insuficiencia renal crónica por nefropatía diabética, retl-nopatía diabética con visión bulto, colosto-mlzado, hlpertenso, con accidente cerebro vascular hemorráglco y hemiplejía faclo-braqulocrural Izquierda con dificultad para la marcha como secuela. Además, psoriasis con lesiones resueltas bajo tratamiento.

Recibió trasplante renal en marzo de 2012 de donante cadavérico empleando baslllxl-mab y pulsos de metllprednlsolona como Inducción, e ¡nmunosupreslón de mantenimiento con tacrollmus 4mg cada 12 horas, mlcofenolato sódico 720mg cada 12 horas y meprednlsona 4mg cada 24 horas. A los 60 días post trasplante, alcanzó un valor de creatlnlna sérica (Cr) de 1,1 mg/dL. Permaneció con función renal estable y mejoría de su estado de salud hasta marzo-abril de 2014, meses entre los cuales ¡ntercurrló con 3 Internaciones sucesivas por deterioro súbito del sensorio y movimientos Involuntarios de los 4 miembros.

Se realizaron los siguientes estudios: RMN y TAC de cerebro, punción lumbar, EEG y perfil tiroideo y metabóllco, de los cuales ninguno mostró particularidades.

De acuerdo a la slgno-slntomatología del paciente, se decidió suspender el tacrollmus y realizar modificación del esquema terapéutico a belatacept (875mg) por sospecha de neurotoxicidad inducida por el INC (rango de nivel plasmático en vaIle:4-8 ng/mL). Tras 48 horas de suspensión, el paciente evolucionó con mejoría franca del sensorio y de los movimientos Involuntarios. Dicha reacción adversa se reportó al Sistema Nacional de Farmacovlgllancla (SNFV).

Luego de una semana de realizado el cambio de esquema, se obtuvo una Cr= 0,94 mg/dL; pero se observó reactivación de las lesiones cutáneas posiblemente asociadas con psoriasis a los 14 días, principalmente en tórax y miembros superiores (Figura 1). Tras solicitud de blopsla por parte del servicio de dermatología, la anatomía patológica confirmó lesiones compatibles con estadios Iniciales de la psoriasis (epidermis con mínima para-queratosls focal y moderada acantosls; leve Infiltración llnfocltarla en dermis). Se calculó el PASI (psoriasis area and seve-rity Índex) obteniendo un valor de 29,3¹⁰Se Indicó tratamiento con 100 mg de h¡-drocortlsona endovenosa cada 8 horas, además de terapia tópica. Se observó respuesta Inicial favorable con mejoría significativa de las lesiones a los 14 días de tratamiento con PASI = 10,2 (Figura 2).

El equipo de farmacéuticos clínicos de la Institución evaluó y reportó el caso al SNFV con las siguientes características:

El paciente falleció por Infección ¡ntrahos-pltalaria abdominal complicada a Klebsle-Ila pneumonlae productora de carbape-nemasa, sin haber sido re expuesto al belatacept.

Figura 1: Lesiones psoriásicas comprometiendo miembros superiores y tórax luego de 14 días de realizado el cambio de esquema terapéutico a belatacept (PASI = 29,3).

Figura 2 Figura 1

Figura 2: Mejoría de las lesiones psoriásicas en miembros superiores y tórax a los 14 días de tratamiento con hidrocortisona endovenosa

y terapia tópica (PASI =10.2).

El fenómeno de reactivación, también podida explicarse por la hipótesis fisiopato-lógica que la psoriasis puede ser inducida por superantígenos¹⁴, los cuales pueden activar el linfocito T sin que se requiera la coestimulación¹⁵.

De esta manera, al quedar desinliibida la señal 1 por retiro del tacrolimus, el bloqueo de la coestimulaeión por parte del belatacept resultaría insuficiente para abolir la respuesta de la célula T a los superantígenos, con la consiguiente reactivación | iso riá.sica.

Si bien los INC continúan siendo la piedra angular del tratamiento ¡nmunosupresor, el belatacept representa una alternativa apropiada a los mismos cuando existe Intolerancia³ o bien, cuando las características del Injerto no son óptimas⁴. Se describieron reacciones similares a la de nuestro caso para el abatacept, otro ICo, pero es escaso lo documentado para el belatacept. Aunque el mecanismo por el cual ocurre la reactivación de la psoriasis por ICo no está aclarado, la bibliografía propone, para el abatacept, que la posible Interferencia con las señales del CTLA-4 sobre las células T reguladoras¹³, resultaría en una alteración de las funciones supresoras de dicho tipo celular y en la exacerbación de la Inmunidad mediada por células Th17.

Sin embargo, deben realizarse estudios para conocer si, efectivamente, el abatacept puede mediar estas acciones y si dicho mecanismo puede asociarse al belatacept.

El fenómeno de reactivación, también podría explicarse por la hipótesis flslo-patológlca que la psoriasis puede ser Inducida por superantígenos¹⁴, los cuales pueden activar el llnfoclto T sin que se requiera la coestlmulaclón¹⁵. De esta manera, al quedar deslnhlblda la señal 1 por retiro del tacrollmus, el bloqueo de la coestlmulaclón por parte del belatacept resultaría Insuficiente para abolir la respuesta de la célula T a los superantígenos, con la consiguiente reactivación psorláslca. Este mecanismo podría asociarse al hecho que existen trabajos que describen el control de la psoriasis en pacientes trasplantados renales a través del triple esquema de mlcofenolato, me-prednlsona y tacrollmus¹⁶, y que este último por sí solo también es efectivo para tal fin¹⁷.

Por lo tanto, cabe el planteo de si la reactivación ocurrió por la suspensión del INC o por la administración de belatacept.

Sin embargo, considerando la resolución del antecedente de psoriasis del paciente al momento del trasplante, los estudios realizados, la cronología del caso y bibliografía asociada al abatacept, se puede asociar la reactivación psorláslca con el ¡nielo de la terapia con belatacept. Por esta razón, se sugiere especial precaución en el manejo del belatacept en pacientes que presenten antecedentes de enfermedad psorláslca.

El monltoreo de reacciones adversas es de fundamental Importancia para establecer de forma completa el perfil de seguridad de los fármacos, como el belatacept, de los cuales se tiene poca experiencia clínica luego de su comercialización. En esta actividad, el farmacéutico posee un papel de relevancia dentro del equipo de salud en la evaluación y reporte de reacciones adversas al SNFV, y en la elaboración de recomendaciones que garanticen el uso seguro de los medicamentos.

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Reactivación psoriásica asociada al uso de belatacept en un paciente trasplantado renal: a propósito de un caso