Modificación del rótulo de mía solución balanceada tras la detección de falsos positivos en el ensayo de galactomaníinos

Farmacéutico, Especialista en Farmacia Flospitalaria Mariano Scolari; Farmacéutica, Jefe del Servido de Farmacia, Bárbara Gueler; Farmacéutica, Josefina Ricco.

Flospital Británico de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

La aspergilosis invasiva es causa frecuente de morbi mortal ¡dad en pacientes o neo he matológ icos. La detección en suero de galactomananos ha demostrado tener correlación con la evolución de la infección y, por lo tanto, con el pronóstico del paciente que la cursa. En el presente trabajo, se cescrlbe una serle ce casos con cetecclón ce este marcacor en pacientes ce la unlcac ce trasplante de médula ósea de nuestra Institución hidratados con solución pollelectrolítlca basada en gluconato de manufactura nacional. En la mayoría de los casos, la detección de galactomano no mostró correlación clínica. Se realizó una Investigación ce lo observaco cetermlnanco como agente causal la solución pollelectrolítlca. Solicitamos al laboratorio procuctorce la misma la moclficaclón cel rótulo tras estos hallazgos.

Invaslve asperglllosls ¡s a common cause of morbldlty - mortallty ¡n oncohematologlcal patlents. Serum detectlon of galactomanans has been shown to correlate wlth the evolutlon of the ¡nfectlon and, therefore, wlth the prognosis of the pa t ¡ent whocarrlesIt.Thls paper, describes a number of cases wlth detectlon of thls marker ¡n patlents asslsted at the bone marrow transplant unlt of our ¡nstltutlon hydrated wlth polyelectrolytlc solutlon based on gluconate of natlonal manufacture. In most cases, galactomanans detectlon showed no cllnlcal correlatlon. An ¡nvestlgatlon was carneó out, determlnlng the polyeletrolytlc solutlon as a causal agent. We request the laboratory produclng ¡t to modlfy the label followlng these flndlngs.

Introducción

La Aspergilosis invasiva (Al) es una enfermedad grave que afecta principalmente a pacientes inmunocomprometidos, con una elevada mortalidad. La mayor Incidencia se observa en pacientes con enfermedades oncohematológlcas, especialmente en aquellos que reciben trasplante alogénlco de células madre hematopoyétlcas¹²

Un primer paso para establecer el diagnóstico de Al Implica el uso blomarcadores séricos (ensayos de galactomanano (GM) y beta-D-glucano)³ y la obtención de muestras de esputo y/o lavado broncoalveolar (BAL) para la tinción y el cultivo de hongos filamentosos⁴. Cuando se realiza BAL, se debe enviar una muestra para la prueba del antígeno de galactomanano³

El galactomanano es un componente de la pared celular del género Asperglllus y principal exoantígeno liberado durante la Invasión tlsular³⁴

El valor sérico de GM ha demostrado tener correlación con la evolución de la Infección y, por lo tanto, con el pronóstico del paciente que la padece³. Sin embargo, existen diversas situaciones (uso de plperaclllna-tazobactam³, amoxlclllna-clavulánlco⁶, reacción cruzada con Penlcllllum, Hlstoplasma, Blastomyces o Alternarla, entre otras7) en las que es posible obtener un falso positivo en el resultado del ensayo de GM, con el riesgo de diagnosticar y tratar una Al Inexistente. Esta circunstancia, puede prolongar la estancia hospitalaria y exponer Innecesariamente al paciente a fármacos antlfúnglcos, Incrementando la posibilidad de aparición de efectos adversos, con el consecuente Incremento de los costos de atención.

En nuestra Institución, el servicio de ¡nfectología realiza mediciones, en plasma, de GM dos veces por semana a pacientes neutropénlcos que reciben profilaxis con fluconazol o posaconazol, y/o pacientes con neutropenlas prolongadas, en caso de realizar registros febriles. Se considera positivo un solo valor mayor a 1,0 o dos valores consecutivos mayores a 0,7. La sensibilidad y especificidad de la técnica empleada es del 80 y 90% respectivamente. El valor predlctlvo positivo de la misma es del 60% y el negativo 95%. Esto último supone una fortaleza ya que permite la exclusión de Al en pacientes oncohematológlcos con elevada probabilidad.

seguimiento de pacientes Internados es mantener una perfusión adecuada a través de la hldrataclón con cristaloides, principalmente en pacientes oncohematológlcos, quienes presentan múltiples situaciones clínicas que Incrementan significativamente las demandas de líquido necesarias para suplir las necesidades del organismo (diarrea, pérdidas Insensibles, mucosltls, Infecciones, quimioterapia)⁸⁹. Históricamente, se ha elegido a la solución fisiológica (SF) de cloruro de sodio al 0.9% como fluido de hldrataclón en este tipo de pac¡entes10,11. Según estudios recientes, se ha visto que, en ciertas circunstancias como Infecciones severas, el aporte de solución fisiológica se ha asociado a la aparición de efectos adversos (acldosls metabóllca hlperclorémlca, Insuficiencia renal, sobrecarga de volumen) con mayor frecuencia que con las soluciones balanceadas¹². Estas últimas tienen una composición similar a la del plasma, principalmente debido a un menor contenido de cloro y sodio¹"².

Dentro de las soluciones balanceadas las más frecuentemente utilizadas, en nuestra Institución, son el rlnger lactato o solución de Hartmann, la solución pollelectrolítlca o basada en gluconato sódico y una solución balanceada que contiene ácido L - mállco en lugar de gluconato. De solución basada en gluconato, se han reportado falsos positivos en la detección de GM¹³.

En el presente reporte, se describe una serle de casos de detección de falsos positivos de GM en pacientes Internados en la unidad de trasplante de médula ósea (TMO) de nuestro hospital, hidratados con una solución balanceada basada en gluconato de manufactura nacional.

Presentación de lo observado

Se presenta una serle de casos clínicos de 14 pacientes Internados en la unidad de TMO de nuestro centro. Todos los pacientes poseían, como antecedente, algún tipo de enfermedad oncohematológlca como, Leucemia Mlelolde Aguda, Leucemia Mlelolde Crónica, Mleloma Múltiple con recaída post TMO, Síndrome Mlelodlspláslco, alguno de los cuales, cursaban Internación para la realización del trasplante de células madres hematopoyétlcas.

A la luz de nuevas evidencias¹⁰⁴², el servicio de nefrología recomendó realizar la hldrataclón

con soluciones balanceadas como la solución pollelectrolítlca o rlnger lactato. En la unidad de TMO se comenzó a utilizar la solución pollelectrolítlca basada en gluconato en todos los pacientes sin excepción.

Las diferencias en composición de distintas soluciones balanceadas en comparación con la SF y el plasma se muestran en la tabla 1.

Como parte del seguimiento ¡nfectológlco de los pacientes con los antecedentes clínicos descritos, se realizaron mediciones de GM en suero dos veces por semana, en busca del diagnóstico temprano de Al.

Durante el mismo se obtuvieron valores de GM detectables en todos los pacientes, la mayoría con disociación clínico - analítica basada en la ausencia de signos y síntomas sugestivos de Al, a excepción de uno de ellos, que presentó correlación de los mismos. Los pacientes con GM positivos, aunque con disociación clínica, fueron tratados con antlfúnglcos, no pudlendo lograr la negatlvlzaclón de sus valores, manteniéndose conducta expectante en 2 casos, en los que se logró detección de GM sin llegar al punto de corte diagnóstico, debido a buena evolución clínica. El valor promedio de la serle de GM detectado fue de 1,27 con un rango máximo - mínimo comprendido entre 0,4 - 3,6. El valor máximo y mínimo hallado en cada paciente se detalla en la tabla 2.

Por sospecha de presencia de GM en ensayo sin Infección, se realizó una Investigación exhaustiva dentro de la unidad de TMO con el objetivo de encontrar la razón por la cual existía esta posltlvlzaclón masiva de los valores. Se estudiaron los filtros de alta eficiencia (HEPA) de las habitaciones, bolsas de transfusión y las utilizadas para las aféresis, alimentos, distintas soluciones endovenosas como la SF al 0,9% cloruro de sodio, dextrosa (Dx) 5%, Dx/SF, rlnger lactato; todos resultaron negativos para GM. Posteriormente, se analizaron dos lotes diferentes de solución pollelectrolítlca basada en gluconato, recientemente ¡ncorporaca en la unidad. Se observó positividad por duplicado para GM en las alícuotas extraídas de los mismos.

Componente	Solución polielectrolítica basada en ácido L - málico	Solución polielectrolítica basada en gluconato	Solución fisiológica (0.9% cloruro de sodio)	Plasma
Sodio (mmoI/L)	145	140	154	135-145
Potasio (mmol/L)	4	5		3,5-5
Calcio (mmol/L)	2,5	-		2,5
Magnesio (mmol/L)	1	3		1,5-2,5
Cloruro (mmol/L)	127	98	154	98-105
Acetato (mmol/L)	24	27	-
Lactato (mmol/L)		-
Ac L- málico (mmol/L)	5	-	-	-
Gluconato (mmol/L)	-	23		-
Osmolaridad (mOsm/L)	309	294	308	291
pH	5.1 -5,9	4-8	4.5 - 7	7.35 - 7.45

Paciente	Rango
A	0,1 -0,9
B	1,0-1,3
C	0,7-2.1
D	0,3-1,3
E	0,5- 1,4
F	0,4 - 0.4**
G	1,1 -2,1
H	0,4 - 3,6
I	0,7- 1,4
J	0,7-1
K	0,2 - 1
L	0,4***
M	0,4 -1
N*	0,1-3,3

Tabla 2: Rangos mínimo - máximo de los pacientes con falso positivo de galactomananos, hidratados con solución polielectrolítica basada en gluconato. * Único paciente que mostró correlación clínica -analítica. ** Galactomanano detectable sin llegar al punto de corte. *** Galactomanano detectable sin llegar al punto de corte, sin duplicado, en contexto de falsos positivos.

Además, se observó una correspondencia temporal entre el uso de la misma y los valores positivos de GM en los pacientes. Se Interpretaron todos resultados con disociación clínico - analítica como falsos positivos.

Por lo expuesto, en acuerdo con los servicios de nefrología, farmacia, ¡nfectología y hematología, se decidió el uso de una solución balanceada con ácido L - mállco, en lugar de gluconato, en el área de TMO. Dicha solución fue previamente analizada de la misma forma que las anteriores, descartándose positividad de GM en la misma.

A la fecha, no se registraron nuevos valores positivos de GM, en ausencia de clínica o tomografía de tórax sugestivas de Al, en los pacientes de la unidad de TMO, luego de la Incorporación de la solución balanceada con ácido L - mállco.

A la luz de estos hallazgos, desde farmacia, se solicitó formalmente el cambio de rótulo al laboratorio productor, para alertar a otros profesionales de la posibilidad de hallar falsos positivos de GM en los pacientes que reciban solución pollelectrolítlca basada en gluconato. Se obtuvo respuesta positiva por parte del mismo con la consecuente modificación del expediente en la autoridad sanitaria y del rótulo correspondiente.

Discusión

La Al es una causa frecuente de morblmortalldad en los pacientes oncohematológlcog®. En particular, en los pacientes trasplantados, su diagnóstico precoz mejora el pronóstico ya que permite Instaurar rápidamente el tratamiento antlfúnglco correspondiente^ Considerando la detección de GM como disparador de tratamiento temprano de Al, es muy Importante conocer y tener en cuenta las causas de falsos positivos del ensayo. Como la detección de GM positivo en el suero de pacientes trasplantados demanda ¡nielo de terapia antlfúnglca y estudios confirmatorios, el descarte de la presencia de confundldores del diagnóstico podría ser una conducta costo - efectiva. SI bien existen reportes de falsos positivos de GM en pacientes tratados con solución pollelectrolítlca¹³, los mismos no solo son escasos, sino que, además, Sprlet y colaboradores (2016) reportaron que una popular marca de solución pollelectrolítlca ya no produciría falsos positivos¹⁴. Probablemente, esto podría provocar que los profesionales de la salud no consideren, a esta solución pollelectrolítlca, como una posible causa de falsos positivos de GM. De hecho, en nuestra serle de casos, se ¡nieló tratamiento precoz en los pacientes sin sospechar en falsos positivos hasta no evidenciarse disociación clínico - analítica. Más aún, en un principio se analizaron causas mejor difundidas de falsos positivos antes de llegar, en última Instancia, a la solución pollelectrolítlca basada en gluconato.

Estas observaciones pondrían de relieve la Importancia del presente trabajo, al alertar a otros profesionales de la posibilidad de detectar GM en ausencia de Al cuando se emplee este método de hldrataclón.

En resumen, el trabajo multldlsclpllnarlo permitió conocer el origen de los falsos positivos de GM en los pacientes asistidos en la unidad de TMO, de nuestra Institución, durante el empleo de la solución pollelectrolítlca basada en gluconato. Consideramos que el cambio de rótulo Impulsado por parte de nuestro Servicio de Farmacia, podría ser una medida beneficiosa, al favorecer el conocimiento generalizado, de lo aquí descrlpto.

Agradecimientos

Los autores deseamos agradecer a la Dra. Rosana Jordán, Jefa del Servicio de Infectología del Hospital Británico y la Dra. Iris Agorlo, Jefa del sector de Mlcología, por su valioso aporte a este trabajo.

Referencias

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